SLA – Tofersen primo farmaco efficace per una variante

Si tratta del farmaco Tofersen, di Biogen e Ionis Pharmaceuticals, risultato efficace in un test in fase 3 per i pazienti con SLA mutazione SOD1 nel rallentare il declino della funzione clinica, respiratoria e della forza muscolare. Sarebbe il primo vero successo dopo 150 anni dalla scoperta della malattia nell’aggredirla e rallentarla.

Tofersen, farmaco contro la SLA – Commenti AISLA

“L’informazione che abbiamo ricevuto da Biogen pochi minuti fa su questi nuovi incredibili risultati dello studio è una notizia che ci entusiasma – dichiara Fulvia Massimelli presidente nazionale AISLA, che continua: “il prof. Mario Sabatelli ha fortemente creduto e combattuto per accelerare le risposte di questa molecola che, seppur in fase sperimentale, dimostrava già chiaramente importanti risposte per il trattamento delle persone colpite da SLA con mutazione del gene SOD1. AISLA ringrazia tutti i pazienti e le famiglie che hanno accettato di partecipare allo studio. La fase determinante, tuttavia, è stata senz’altro l’apertura della somministrazione a tutti i pazienti SOD1. Non possiamo che essere profondamente grati verso tutti i medici che li hanno seguiti, primi fra tutti i Centri Clinici NeMO che non hanno esitato a mettere a disposizione ogni mezzo per accogliere i pazienti.

Un cambiamento di prospettiva terapeutica che segna per la prima volta, dopo 150 anni, l’inizio di una prima nuova pagina della malattia. L’appello di AISLA è che tutti i pazienti SLA SOD-1 in Italia possano accedere tempestivamente al farmaco. Il Centro di Ascolto AISLA è a completa disposizione per agevolare ogni paziente con le caratteristiche adeguate per accedere al farmaco. È bene ricordare che la mutazione su cui agisce è una forma genetica rara della malattia che riguarda circa il 2-3% delle persone con SLA, cioè circa 120-150 persone in Italia. Ad oggi ci risultano trattate poco più di 50 persone (dato non confermato).

“Nella SLA, le persone con malattia a progressione più rapida hanno livelli di neurofilamenti più elevati, molto probabilmente perché i loro neuroni e assoni stanno degenerando più rapidamente” – ha affermato Merit Cudkowicz, MD, co-principale ricercatore dello studio VALOR e co-fondatore della SLA nord-orientale Consortium, Direttore dell’Healey & AMG Center for ALS e Chair of Neurology presso il Massachusetts General Hospital e Julieanne Dorn Professor of Neurology presso la Harvard Medical School. “Tofersen ha abbassato i livelli di neurofilamento di circa il 40-50 percento. La combinazione di questi risultati dei biomarcatori e dei dati sugli esiti clinici fornisce ulteriori prove del potenziale di tofersen di rallentare efficacemente la progressione incessante della SOD1-ALS”.

(Da qui il comunicato dell’azienda, ci scusiamo con i lettori per eventuali imprecisioni nella traduzione ma il periodo di ferie non ci consente di verificare prontamente).

Tofersen – farmaco contro la SLA, risultati clinici

Come riportato in precedenza nell’ottobre 2021, VALOR, uno studio randomizzato di fase 3 di sei mesi, non ha raggiunto l’endpoint primario di cambiamento dal basale alla settimana 28 nella scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica rivista (ALSFRS-R). Tuttavia, sono state osservate tendenze di ridotta progressione della malattia su più endpoint secondari ed esplorativi. I nuovi dati a 12 mesi si basano ulteriormente sui risultati precedentemente osservati nella lettura iniziale.

I dati a 12 mesi confrontano l’inizio precoce di tofersen (all’inizio di VALOR) con l’inizio ritardato di tofersen (sei mesi dopo, nell’OLE). Nell’arco di 12 mesi nella popolazione complessiva dello studio, i risultati sono favorevoli all’inizio anticipato di misure di:

Funzione clinica misurata da ALSFRS-R (differenza di 3,5 punti; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,4, 6,7)
Funzione respiratoria misurata dalla capacità vitale lenta (differenza del 9,2% prevista; IC 95%: 1,7, 16,6)
Forza muscolare misurata dal megascore della dinamometria portatile (differenza di 0,28; IC 95%: 0,05, 0,52)
Qualità della vita misurata dal questionario di valutazione della sclerosi laterale amiotrofica a 5 elementi (ALSAQ-5) (differenza di 10,3 punti; IC 95%: -17,3, -3,2)
Al momento dell’analisi, poiché la maggior parte dei partecipanti è sopravvissuta senza ventilazione permanente (PV), non è stato possibile stimare il tempo mediano alla morte o PV e il tempo mediano alla morte. Tuttavia, i dati sulla sopravvivenza precoce suggeriscono un minor rischio di morte o PV (Hazard ratio [HR] 0,36; IC 95%: 0,137, 0,941) e morte (HR 0,27; IC 95%: 0,084, 0,890) con l’inizio precoce di tofersen.

Tofersen, farmaco contro la SLA – Risultati dei biomarcatori

Gli ultimi risultati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della proteina SOD1 totale (un marker di coinvolgimento del target) e del neurofilamento (un marker di danno assonale e neurodegenerazione) sono state mantenute nel tempo.

Tofersen ha ridotto i livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale e neurofilamenti plasmatici sia nei gruppi ad inizio precoce che in quello ritardato come segue:

Riduzione del 33 percento e del 21 percento della proteina SOD1, rispettivamente l’obiettivo previsto per il tofersen
51% e 41% di riduzione del neurofilamento plasmatico, rispettivamente un marker di danno neuronale
Risultati di sicurezza

Gli eventi avversi (AE) più comuni nei partecipanti che hanno ricevuto tofersen nello studio VALOR e OLE sono stati mal di testa, dolore procedurale, caduta, mal di schiena e dolore alle estremità. La maggior parte degli eventi avversi sia in VALOR che in OLE erano di gravità da lieve a moderata. Eventi avversi gravi sono stati segnalati nel 36,5% dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e/o OLE e il 17,3% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Eventi neurologici gravi, tra cui mielite, radicolite, meningite asettica e papilledema, sono stati segnalati nel 6,7% dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e OLE. Sono stati segnalati 14 decessi in partecipanti trattati con tofersen a VALOR e OLE, tutti determinati come non correlati al tofersen.

A proposito di VALOR e OLE

VALOR era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 28 settimane per valutare gli effetti di tofersen 100 mg in 108 adulti con SLA associata a una mutazione SOD1. In totale, 108 partecipanti sono stati randomizzati in VALOR (n=72 a tofersen 100 mg e n=36 a placebo). Di questi partecipanti, 95 si sono iscritti a OLE, in corso. Al momento dell’analisi tutti i partecipanti avevano un’opportunità di follow-up per almeno 12 mesi, con un’esposizione mediana a tofersen di circa 20 mesi (range: 1 – 34 mesi).

Per tenere conto dell’eterogeneità della malattia, le analisi cliniche pianificate sono state adeguate ai livelli di neurofilamento come indicatore del tasso di progressione della malattia al basale. I neurofilamenti sono proteine ​​che aumentano nel sangue e nel liquido cerebrospinale quando i neuroni oi loro assoni sono danneggiati. I neurofilamenti hanno dimostrato di essere un marker prognostico della progressione della malattia e della sopravvivenza nella SLA.

A proposito di Tofersen, farmaco contro la SLA

Tofersen è un medicinale in fase di valutazione per il potenziale trattamento della SOD1-SLA. Il tofersen si lega all’mRNA di SOD1, consentendo la sua degradazione da parte della RNasi-H1 per ridurre la sintesi della produzione della proteina SOD1. Il tofersen è inoltre oggetto di studio nello studio di fase 3 ATLAS, progettato per valutare la capacità del tofersen di ritardare l’esordio clinico quando iniziato in individui presintomatici con una mutazione genetica SOD1 e evidenza di biomarcatore dell’attività della malattia.

Biogen ha concesso in licenza il tofersen di Ionis in base a uno sviluppo collaborativo e un accordo di licenza.

Informazioni sulla sclerosi laterale amiotrofica e SOD1-ALS

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara, progressiva e fatale che provoca la perdita dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale responsabili del controllo del movimento muscolare volontario. Le persone con SLA sperimentano debolezza muscolare e atrofia, facendole perdere l’indipendenza poiché perdono costantemente la capacità di muoversi, parlare, mangiare e, infine, respirare. L’aspettativa di vita media per le persone con SLA è di 3-5 anni dal momento dell’insorgenza dei sintomi.1

Più geni sono implicati nella SLA. I test genetici aiutano a determinare se la SLA di una persona è associata a una mutazione genetica, anche in individui senza una storia familiare della malattia. Attualmente, non ci sono opzioni di trattamento geneticamente mirate per la SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% delle stimate 168.000 persone che hanno la SLA a livello globale (SOD1-SLA).2 L’aspettativa di vita nella SOD1-SLA varia ampiamente, da meno di un anno a più di 20 anni.

Informazioni su Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Da oltre 30 anni, Ionis è leader nella terapia mirata all’RNA, aprendo la strada a nuovi mercati e cambiando gli standard di cura con la sua nuova tecnologia antisenso. Ionis ha attualmente tre farmaci commercializzati e una principale pipeline in fase avanzata evidenziata da franchise cardiovascolari e neurologici leader del settore. La nostra innovazione scientifica è iniziata e continua con la consapevolezza che i malati dipendono da noi, il che alimenta la nostra visione di diventare un’azienda biotecnologica leader e completamente integrata.